藥源解析
隨著心血管藥物的完善和普及，惡性腫瘤已經(jīng)成為很多發(fā)達(dá)國(guó)家第一殺手。盡管全球每年腫瘤治療花費(fèi)超過(guò)3000億美元、無(wú)論基礎(chǔ)研究還是制藥工業(yè)在腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的投入都超過(guò)其它任何疾病，但每10萬(wàn)人惡性腫瘤死亡人數(shù)下降非常緩慢。某些腫瘤如甲狀腺癌表面死亡率下降更多是與過(guò)度檢測(cè)有關(guān)，并非治療效果的改善。那么為什么腫瘤藥物開(kāi)發(fā)如此困難呢？
傳統(tǒng)的解釋包括以下幾點(diǎn)。一是腫瘤本來(lái)就是來(lái)自正常組織，無(wú)論細(xì)胞內(nèi)部外部結(jié)構(gòu)、生存條件（如與免疫系統(tǒng)的關(guān)系）都與正常組織非常相似，極少蛋白僅對(duì)腫瘤生存十分關(guān)鍵、而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)所謂。二是即使有這樣的蛋白比如變異EGFR，找到僅僅擊中變異蛋白的高選擇性藥物分子也不容易，CDK4/6抑制劑經(jīng)歷幾代化合物探索才找到Ibrance。三是腫瘤組織與正常組織耐打擊能力的區(qū)別。正常組織除了B細(xì)胞外耐受不了10% 的損失，但腫瘤組織被殺傷到檢測(cè)水平以下幾乎100%會(huì)卷土重來(lái)。四是腫瘤的異質(zhì)性，本來(lái)每個(gè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)分就有限、而每個(gè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)分點(diǎn)又各不相同，這就令選擇性殺傷腫瘤更加困難。五是和其它藥物開(kāi)發(fā)一樣腫瘤藥物開(kāi)發(fā)也受限于當(dāng)前技術(shù)允許范圍，比如臨床前相對(duì)成熟和價(jià)廉的評(píng)價(jià)技術(shù)預(yù)測(cè)臨床療效能力有限、而更能預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)的技術(shù)開(kāi)發(fā)成本又很昂貴。
精準(zhǔn)控制腫瘤首先要知道哪些腫瘤細(xì)胞是真正殺手。腫瘤被認(rèn)為是基因變異疾病，但多數(shù)有基因變異、甚至致癌基因的細(xì)胞不能形成腫瘤，形成腫瘤的變異組合也不都致死。真正殺死患者的是轉(zhuǎn)移腫瘤，前列腺癌細(xì)胞如果不能在骨、腦等組織落地生根即使擁有所有其它所謂腫瘤hallmarks（如增長(zhǎng)失控）也通常不會(huì)導(dǎo)致患者死亡、不一定要斬盡殺絕。所以腫瘤是個(gè)變異細(xì)胞在別人地盤(pán)獲得生長(zhǎng)能力的疾病、而不僅僅是在自己地盤(pán)生長(zhǎng)失控的疾病，雖然二者可能存在因果關(guān)系、如同足球訓(xùn)練體系培養(yǎng)了球星。國(guó)足要出線可能只需要看死對(duì)方幾個(gè)關(guān)鍵球員，而不需要把該國(guó)整個(gè)足球訓(xùn)練體系徹底摧毀?，F(xiàn)在的腫瘤治療策略更像后者，打擊了很多會(huì)踢兩腳球但不會(huì)影響國(guó)足出線的吃瓜群眾。
腫瘤藥物可能只需要?dú)⑺擂D(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞而不需要?dú)⑺澜^大多數(shù)沒(méi)有能力轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞就能大幅度降低腫瘤致死率，如果能做到這一點(diǎn)腫瘤藥物的治療窗口可能會(huì)顯著提高。當(dāng)然這是個(gè)高難技術(shù)問(wèn)題，到現(xiàn)在為止轉(zhuǎn)移腫瘤與原位腫瘤生物學(xué)區(qū)分尚無(wú)可靠線索。腫瘤離開(kāi)原位相對(duì)容易，但在新的組織中生存下來(lái)是很難的、據(jù)估計(jì)只有萬(wàn)分之一的游離腫瘤細(xì)胞有這個(gè)能力，但練就這門(mén)功夫的關(guān)鍵現(xiàn)在還不清楚。雖然每種癌癥都各不相同，但天生就四處闖蕩的血細(xì)胞癌變后（白血?。┺D(zhuǎn)移并不多見(jiàn)也說(shuō)明腫瘤細(xì)胞與其它組織各方勢(shì)力勾結(jié)的能力是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素、到此一游并不致命。
所以腫瘤藥物研發(fā)如此困難的主要原因是我們還不知道關(guān)鍵時(shí)刻總進(jìn)球的是誰(shuí)，所以不得不廣泛打擊所有能踢兩腳球的普通人。而這些人與球星比更接近不會(huì)踢球的大多人，造成腫瘤藥物治療窗口非常狹窄。腫瘤生物學(xué)最有影響的兩篇文章可能就是The Hallmarks of Cancer的兩版論文，在很大程度上成為腫瘤藥物研發(fā)的邏輯框架。可是良性腫瘤擁有除轉(zhuǎn)移以外的所有這些hallmarks，但不致死。誰(shuí)是我們的敵人？誰(shuí)是我們的朋友？這個(gè)問(wèn)題是革命的首要問(wèn)題。翻譯到腫瘤藥物研發(fā)就是什么是腫瘤真正的hallmark是首要問(wèn)題，會(huì)深刻影響靶點(diǎn)、治療策略、和評(píng)價(jià)體系的選擇。選擇性殺傷快速分裂細(xì)胞的藥物更多時(shí)候只是個(gè)血液毒素、靶向療法從未傷及腫瘤精英，殺傷最多腫瘤細(xì)胞也不應(yīng)該作為評(píng)價(jià)新藥療效的主要根據(jù)。
來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞 https://med.sina.com/article_detail_103_1_109434.html
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