阿伐那非治療輕度至重度勃起功能障礙的安全性、療效和耐受性的開放標簽長期研究
An open-label, long-term evaluation of the safety,efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction
發(fā)表雜志：International Journal of Clinical Practice (IF: 3.146)
參考文獻：Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract. 2013 Apr;67(4):333-41.
1. 摘要
研究目的：
阿伐那非屬于5型磷酸二酯酶抑制劑，具有高度特異性，能被快速吸收，本研究旨在探究阿伐那非對伴或不伴糖尿病的輕度到重度勃起功能障礙（ED）患者的長期療效、安全性與耐受性。
方法：
這是基于兩項為期12周的隨機安慰劑對照3期試驗的52周開放標簽拓展試驗。患者初始阿伐那非劑量均為100mg，但研究過程中患者可選擇使用 200mg 的劑量以提高療效（100/200-mg 組）或 50mg 的劑量以提高耐受性。主要療效指標包括性生活嘗試中成功插入陰道（SEP2）和成功性交（SEP3）的占比以及國際勃起功能指數(shù)量表勃起功能（IIEF-EF）的評分。
結果：
研究結果顯示所有主要療效指標均顯著改善：100mg 組中，SEP2和SEP3 的成功率分別從44%和13%提高到83%、和 68%；100/200mg組分別從43%和11%提高到79%和 66%；100mg 組中，IIEF-EF 的平均評分從13.6提高到22.2，100/200mg 組的評分從11.9 提高到 22.7。部分患者在服用阿伐那非15分鐘后即起效，藥效持續(xù)時長達6小時以上。65%（112/172）對100mg 阿伐那非“無反應”而改用200mg的患者，對200mg 的劑量有反應。該藥最常引起的（≥2%）不良反應包括頭痛、潮紅、鼻咽炎和鼻塞，但因不良反應而停止治療的患者不足3%。
結論：
阿伐那非起效快速，長期耐受性好，能有效改善性功能，非常適合按需治療ED。
已知發(fā)現(xiàn)：
? 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑是治療勃起功能障礙的標準方法。
? 一般建議在性活動前 30-120 分鐘服藥，現(xiàn)有藥物最高劑量的有效率從52%到66%不等。
? 對于這類藥物，特別值得關注的潛在不良反應包括視力障礙和血流動力學變化，這可能是由于藥物與其他PDE交叉反應而引起的。
新發(fā)現(xiàn)：
? 對于部分患者而言，阿伐那非在服用后15分鐘內即可起效。
? 100mg和200mg劑量的有效率高于65%（性交成功；SEP3）。
? 長期數(shù)據(jù)表明阿伐那非耐受性良好，不良反應發(fā)生率低。
研究設計：
這是一項為期52周的開放標簽擴展試驗，研究對象是已經(jīng)完成了關鍵的3期試驗的成年ED男性。兩項為期12周的3期試驗都是隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，研究對象是患有輕度至重度ED的患者，他們是一夫一妻制的異性戀關系。一項試驗排除了糖尿病患者（TA-301），另一項僅納入1型或2型糖尿病患者（TA-302）。如果患者在進入研究前至少14天服用穩(wěn)定劑量的α-腎上腺素能拮抗劑（a受體阻滯劑），則允許患者繼續(xù)接受治療。
患者在參加之前的任何一項3期研究都必須完成整個治療期，并證明和記錄對研究方案的遵守情況。他們被要求在每個月至少進行四次性活動嘗試，同時不能接受任何其他類型的ED治療。如果患者在試驗期間出現(xiàn)對繼續(xù)使用阿伐那非治療造成安全問題的一種或多種并發(fā)癥，或者需要使用方案排除的藥物（如硝酸鹽、蛋白酶抑制劑、5-還原酶抑制劑）進行治療，則將其排除在外。
參與這項拓展研究的所有患者最初都被分配接受100 mg的阿伐那非治療，但根據(jù)要求，他們被允許將劑量增加到200 mg（以提高療效）或將劑量減少到50 mg（以改善耐受性）。參與者被要求在性行為開始前約30分鐘服用一劑研究藥物。允許患者每24小時服用最多兩劑研究藥物，前提是兩劑之間至少相隔12小時。研究期間對食物或酒精的攝入沒有限制。
本研究的療效變量包括研究磨合期和治療期之間性嘗試百分比的變化，包括患者能夠保持足夠的勃起時間以成功性交（SEP3），患者能夠將陰莖插入伴侶陰道（SEP2），以及從基線到治療結束的平均IIEF勃起功能（IIEF-EF）域評分的變化。其他療效變量包括在治療結束時IIEF-EF域評分在正常范圍內的患者比例，以及按時間間隔對日記問題的成功回答的比例。相關的安全性結果包括AEs的評估、臨床實驗室值、生命體征、體格檢查和心電圖讀數(shù)。
根據(jù)年齡（< 50歲、50、64歲和65歲以上）和IIEF-EF、種族（白人、黑人、亞洲、多種族）、基線ED嚴重程度（輕度、中度、重度）和ED持續(xù)時間（< 24個月、24、59個月和60個月以上）進行亞組分析。還對基線時有或沒有糖尿病的亞組患者進行了事后分析。
2.研究結果
基線特征與用藥劑量：
共有712名患者被納入了本項為期52周的拓展試驗?；颊叩幕€人口統(tǒng)計特征相似（表1）。研究群體以白人為主，平均年齡為56.4 歲。輕度、中度和重度ED患者分別占29.1%、33.4%和37.5%。這一群體的ED患病時長為5年以上，大約32%的患者曾診斷為糖尿病。本項試驗允許特定的合并藥物治療；安全分析人群中46%的患者服用降壓藥進行治療，8%的患者服用抗抑郁藥，6%的患者服用α受體阻滯劑。171名（24.0%）患者僅服用100mg劑量的阿伐那非。要求將阿伐那非劑量增加至200mg 患者占比很高（n=536；75.3%）；因此，這一組在研究期間同時使用了100mg和200mg劑量的阿伐那非。只有3名患者（0.4%）要求減少阿伐那非劑量，這些人同時使用了100mg和50mg劑量的阿伐那非，1名患者（0.1%）使用了三種劑量的阿伐那非，1名患者（0.1%）沒有使用任何研究藥物。總共有492名患者（69.1%）完成了本項試驗（圖 1）。
療效結果：
在所有主要療效指標上，患者均表現(xiàn)出臨床改善（圖 2）。阿伐那非能顯著改善SEP2，在研究期間，100mg組的SEP2從基線的44.1% 增加到83.3% ，100mg/200mg 組從基線的43.0%增加到79.4%。兩個劑量組中，超過65%的患者報告成功進行了性交。100mg組的IIEF-EF平均評分從基線的13.6提高到22.2，100mg/200mg 組則從基線的11.9提高到22.7。
總體而言，在輕度、中度和重度ED患者中，治療結束時IIEF-EF域評分趨于正常（≥26）的患者分別為64.0%、55.1%和36.0%。一些患者在服用阿伐那非15分鐘內和服藥后6小時內成功性交（SEP3）（見圖3）。在給藥后15分鐘內，83%（169?203）嘗試性交的患者成功。74%（48?65）在給藥后6小時以上嘗試性交的患者成功。共有84%的患者在給藥后60分鐘內進行性嘗試。
在ITT人群中，512名患者最初接受100mg劑量藥物治療，之后要求將劑量增加到 200mg。其中，172名患者（33.6%）對100mg 劑量無反應（反應定義為在試驗的前30天內，與基線相比SEP3呈積極變化）。在對100mg劑量無反應的172名患者中，112例（65.1%）對200mg劑量有反應。與僅接受100mg劑量的患者相比，增加至200mg劑量的患者保留率更高（74%和54%）。
亞組分析：
根據(jù)年齡、ED 基線嚴重程度、患病時間、是否合并糖尿病和種族，觀察阿伐那非治療對勃起功能的效果。
年齡：
總體而言（不考慮阿伐那非劑量），<50 歲、50~64 歲和≥65歲的患者，SEP2從基線到治療期的平均變化分別為38.5%、38.1%和 32.5%；SEP3平均變化分別為68.2%、54.9%和39.3%；IIEF-EF域評分平均變化分別為12.1、10.8和7.4（圖 4）。對于≥65歲的患者，阿伐那非100mg/200mg 組SEP3從基線到治療結束的平均變化（42.4%）明顯高于阿伐那非100mg組（24.6%）(p<0.05)。
ED 基線嚴重程度 ：
總體而言（不考慮阿伐那非劑量），<50 歲、50~64 歲和≥65歲的患者，SEP2從基線到治療期的平均變化分別為38.5%、38.1%和 32.5%；SEP3平均變化分別為68.2%、54.9%和39.3%；IIEF-EF域評分平均變化分別為12.1、10.8和7.4（圖 4）。對于≥65歲的患者，阿伐那非100mg/200mg 組SEP3從基線到治療結束的平均變化（42.4%）明顯高于阿伐那非100mg組（24.6%）(p<0.05)。
ED 基線持續(xù)時間 ：
總體而言（無論阿伐那非劑量如何），對于基線時ED持續(xù)時間<24個月、24~59個月和≥60個月的患者，SEP2 從基線到治療期的平均變化分別為40.7%、39.9%和33.7%；SEP3 平均變化分別為61.1%、64.9%和45.8%；IIEF-EF域評分平均變化分別為10.9、11.9和9.1（圖 6）。阿伐那非劑量組間無差異。
種族亞組：
總體而言，分別對比黑人患者和白人患者的SEP2（32.2%和37.6%）、SEP3（58.9%和 54.1%）成功率、或 IIEF-EF域評分（10.9和10.2）從基線到治療期的平均變化百分比進行比較，未見顯著差異。黑人和白人患者對阿伐那非劑量的反應也無顯著差異。因亞裔患者亞組（n=6）和多種族患者亞組（n=1）的樣本容量不足，所以將其與白人和黑人患者亞組進行比較無意義。
安全性結果：
最常見的治療期不良事件（TEAE）包括：頭痛、潮紅、鼻咽炎、鼻塞（表2），與其他 PDE5is的報道相似。275位（38.7%）患者經(jīng)歷過TEAE；其中認為79例（11.1%）與藥物有關。11位（1.5%）患者產(chǎn)生了嚴重的不良反應，無一例與藥物有關。試驗期間無患者死亡。
整體停藥率為30.9%；20位（2.8%）患者因不良反應而停止試驗（見圖1）。服用100mg/200mg 劑量阿伐那非患者中，停止研究的患者比例（25.9%）低于只服用 100mg 劑量阿伐那非的患者（46.2%）。服用100mg/200mg 劑量阿伐那非（1.5%）人群中，因不良反應停藥的人數(shù)也低于只服用100mg 劑量阿伐那非（6.4%）的人數(shù)。
其中1名患者（0.1%）出現(xiàn)兩次藍視癥，無聽覺損失相關報告。報告兩起勃起次數(shù)增加事件（0.4%），一次自發(fā)勃起報告，但這些都不符合陰莖異常勃起的臨床定義。未出現(xiàn)歸類為主要心臟事件的TEAE。10位（1.4%）患者出現(xiàn)血流動力學變化，其中頭暈9例（1.3%）、血管迷走性暈厥1例（0.1%）。該組人群中，患者平均阿伐那非用藥時間為35.3周，153位（21.5%）患者藥物用藥時間≥52 周。
3.研究結論
這項為期52周的開放標簽擴展研究結果表明，阿伐那非100mg或200mg劑量可有效改善成年ED患者的勃起功能，對于一些服用100mg阿伐那非無法獲得滿意療效的個體，服用200mg劑量阿伐那非可能會得到改善，而且阿伐那非在此次為期52周的試驗中表現(xiàn)出良好耐受性。總之，阿伐那非具有長期耐受性，能夠有效改善性功能，而且起效快速，非常適合輕度到重度ED患者的按需治療。
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